双抗ADC已悄悄上临床，让我们探探有哪些！

前言

双抗ADC是一个更崭新的概念。相较于单抗，一方面，双抗可更加特异性地靶向肿瘤细胞，克服耐药性，并减少副作用。另一方面，通过交联作用促进两个靶点的协同内吞，可以提高毒素进入肿瘤细胞效率，进一步通过减少受体蛋白在细胞膜上的表达量来抑制肿瘤细胞生长信号，达到更好的治疗效果。

作者 | NING

图注：双抗ADC的作用机制

但因该方向的研究尚处发展阶段，故临床的在研产品不多。原因有三：

☉ 能够用于双抗构建的抗体骨架分子较少，且靶点非常集中，仅在HER2、HER3、EGFR、MUC1等几个靶点上有较好的可选抗体分子。

☉ 目前的双抗大都是通过活性筛选获得的，而其内吞功能不一定满足ADC研发的需求。

☉ 从生产工艺来看，双抗生产自身存在效率低下的问题，在此基础上进行偶联反应，进一步增加了生产工艺的难度和挑战。

临床阶段的双抗ADC汇总(共8款)

目前没有上市的双抗ADC，整体来看，进度最快的也在二期临床试验。

图注：临床阶段的双抗ADC（共8款）

1  Zymeworks：ZW-49

公认的双抗ADC领头羊

Zymeworks 公司有一款双抗Zanidatamab（ZW25）已经进入三期临床，表现优异，公司在ZW25的基础上布局了双抗ADC-Zanidatamab Zovodotin（ZW49）。ZW-49的母体单抗是两款已上市的抗体，分别为trastuzumab（曲妥珠）和pertuzumab（帕妥珠），两个母单抗分别识别HER2受体的两个非重叠表位--ECD4和ECD2，通过二硫键偶联一种新颖的微管抑制剂。

图注：ZW49的结构设计

在临床前PDX模型中，ZW49表现出对HER2低表达和高表达均表现出有效的杀伤效果，在非人灵长类的动物中的耐受剂量为18mg/kg。在小鼠肿瘤模型中，ZW49表现出比T-DM1和DS-8201更强的抗肿瘤活性，更长的生存期。

图注：ZW49在非人灵长类的动物中的耐受剂量为18mg/kg

图注：在小鼠肿瘤模型中，ZW49表现出比T-DM1和DS-8201更强的抗肿瘤活性

图注：在小鼠肿瘤模型中，ZW49比 T-DM1和DS-8201具有更长的半衰期

2018年，百济神州与Zymeworks就ZW49及ZW25的临床开发和商业化达成了战略合作。目前正在评估ZW49在HER2实体癌患者中的安全性和有效性(NCT03821233)。

但略有失望的是，2021年1月，Zymeworks公布了ZW49的I期临床的部分数据。

结果显示，ZW-49在所有治疗方案和剂量水平上均显示出一定的抗肿瘤活性。客观缓解率ORR为31%，临床获益率为38%。但与临床前实验相比，临床数据不达预期，导致股价发生暴跌。这无疑给双抗ADC药物在研企业带来压力。

幸运的是，该Ⅰ期临床数据中安全性很好，所以目前Zymeworks正在积极对ZW49进行改进，希望再次上临床。

图注：ZW49临床获益率效果不佳

图注：ZW49安全性好，三级及三级以上不良事件10%~20%左右

2 阿斯利康：MEDI4276

I期临床因毒性终止开发

MEDI4276为双表位四价HER2 ADC药物（母单抗与ZW49相同）。DAR为4，linker为MC-VC，毒素为微管抑制剂。

图注：MEDI4276的结构设计

在Ⅰ期临床中，MEDI4276确实改善了对曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和TDM1治疗耐受的患者，展现了一定疗效。但毒性问题造成整个项目的夭折。

乳腺癌患者中：0.05-0.4mg/kg队列：PFS为1.3至2.0个月; OS为19.1个月（效果差）

 0.5至0.75mg / kg队列：PFS范围为4.6至15.4个月, OS数据不成熟;22例患者中有4例报告死亡（毒性大）

胃癌患者中：中位PFS范围为1.3至6.0个月，没有明确的剂量反应关系。中位OS为6.5个月（效果差）

图注：MEDI4276在乳腺癌和胃癌患者中的临床数据

在整个ADC领域，毒性问题主要的引发点，多数来源于linker/payload，而MEDI4276却出现了一定程度的靶向毒性，引起DLT（剂量限制性毒性)。所以，双表位ADC在解决抗原低表达药物无响应问题的同时，其毒性问题，是非常值得思考的。ZW49做了一定的改进，目前，只展现了初步的临床疗效，并不惊艳，但尚未出现MEDI4276相关的严重的毒性问题，仍可以继续改进，其后续结果仍值得期待。

3  康宁杰瑞：JSKN003

临床前疗效和ENHERTU（DS-8201a ）相当，临床结果未公布

JSKN003是由康宁杰瑞开发的双抗ADC（母单抗与ZW49相同），也是基于该公司的双抗-KN026延伸的分支， JSKN003正在澳大利亚进行首次Ⅰ期试验，以评估在晚期或转移性实体恶性肿瘤患者中的安全性及耐受性。2022年8月16日，JSKN003治疗晚期实体瘤的Ⅰ期临床研究申请已获得中国国家药品监督管理局批准。

图注：JSKN003的结构设计与作用机制

该双抗ADC是在KN026基础上的改造和设计，其和ZW-49类似，都是靶向HER2的两个不同表位（ECD4/trastuzumab和ECD2/pertuzumab）。JSKN003利用特有的糖定点偶联平台自主研发：将抗体分子KN026重链糖基经过点击化学反应获得，DAR值约为4，无论在HER2低表达的BxPC-3动物模型中还是在HER2高表达的N87 CDX模型中，其疗效和第一三共的ENHERTU（DS-8201a ）相当。另外，在稳定性方面，JSKN003在血清中展现了良好的稳定性，因此理论上可能会有更好的安全性。

除了开发双抗ADC药物外，康宁杰瑞目前也在布局双抗偶联调节剂相关药物。

图注：JSKN003在临床前显示出很好的抑瘤效果

4  Sutro+默克：M1231

“非天然氨基酸、体外蛋白合成系统” 助力M1231光明前景

M1231是靶向MUCI/EGFR的双抗ADC。2021年该药已经进入临床。靶向MUCI的抗体部分为scFv，而靶向EGFR的抗体部分为Fab形式，DAR值约为4，通过可裂解的Val-Cit连接子链接微管抑制剂。

默克选择MUCI/EGFR作为靶标，是因为MUCI/EGFR共表达在多种肿瘤细胞中，非小细胞肺癌（NSCLC）、食管鳞状细胞癌（ESCC）、头颈部鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌和卵巢癌等多种癌症适应症，在正常组织中非常低，因此理论上可以降低On-target毒性，提高用药窗口。在临床前的PDX动物模型中，8mg/kg单剂量治疗小鼠可以在一定程度上抑制肿瘤的生长甚至清除肿瘤。

图注：MUCI/EGFR共表达在多种肿瘤细胞中

图注：8mg/kg单剂量治疗小鼠疗效

目前M1231的临床数据未公布，但是我们可以解读一下其表达生产系统，该抗体的表达采用Sutro的无细胞体系XpressCF，并且在生产过程中定点插入非天然氨基酸，利于后续双特异抗体的定点偶联。

图注：利用体外蛋白合成系统将非天然氨基酸引入蛋白的专利（CN102348807）

5  Regenron：REGN5093-M114

靶向MET两个不同表位

REGN5093- M114是是由Regenron开发的靶向MET两个不同表位的双抗ADC，非对称型双特异抗体，抗体与毒素M24（美登素衍生物）连接，DAR值为3.2左右。

图注：REGN5093- M114结构设计

REGN5093-M114已于2021年7月在美国启动I/II期临床试验（NCT04982224），预计完成日期为2026年12月。目前再生元也将裸双抗REGN5093和双抗ADCREGN5093- M114 两种药物都推向了临床，均处于临床Ⅰ期。

与其它抗体不同，REGN5093- M114裸抗本身同样具有一定的抑制肿瘤的效果，与临床上已有的MET ADC药物相比，双特异性ADC REGN5093-M114不仅可以抑制肿瘤生长，甚至可以在相同剂量下去除肿瘤细胞，因此其疗效远优于临床上的ADC。

作用机制：

• 可以同时结合两个MET的不同的表位，并可以有效的阻断HGF与MET的结合(细胞生长因子HGF是唯一已知的c-Met配体)，从而可以防止相关通路的激活； 

• 抗体和MET形成的2+2型复合物可以被内化，进入肿瘤细胞并在溶酶体中被降解，从而可以减少MET通过再循环表达在细胞表面。 

• REGN5093- M114中可以被酶切的linker在溶酶体中被酶切后释放M24毒素并通过作用于微管蛋白来抑制肿瘤生长。

6 

百利药业：BL-B01D1

公认的国内首款双抗ADC

BL-B01D1是由百利药业开发的靶向EGFR/HER3的双抗ADC，2022年10月19日，百利药业双抗ADC BL-B01D1的临床试验申请获得NMPA的默示许可，用于治疗晚期或转移性上皮肿瘤，国内首款双抗ADC。

将喜树碱衍生物ED04（DNA)与抗体的半胱氨酸位点连接，DAR值约为7.5

从其发表的专利来看，EGFR/HER3双抗的结构可能如下图所示，为完整抗体上融合scFv的2+2对称型结构（以企业披露为准）。关于BL-B01D1的其他信息官方均未披露。

图注：BL-B01D1的结构设计

7/8  同宜医药：CBP-1008/CBP-1018

双配体偶联药物（Bi-XDC）

同宜医药进展最快的双抗ADC管线是CBP-1008，靶向叶酸α受体(FRα)和钙离子通道蛋白TRPV6，其中FRα在卵巢癌、乳腺癌、肺癌等瘤种高表达，TRPV6则在乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等瘤种高表达。

CBP-1008目前正在进行中美临床I/II期试验、中国关键注册II期临床试验。

CBP-1018的两个配体分别靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）和叶酸受体α（FRα），分别在前列腺癌、卵巢癌等多种实体瘤中高表达。

图注：CBP-1008 / CBP-1018的研究进度

同宜医药的特色平台Bi-XDC是将抗体换成了一对分子量小得多的配体组合，降低了对单个靶点的成药要求，使得Bi-XDC药物可选择的靶点也更多。此外，Bi-XDC分子量更小（仅为ADC药物的1/50），因而进入细胞更快，半衰期更短，药效和安全性也更好。

作为一类新型的偶联药物，Bi-XDC在药代动力学上更像小分子，同时又达到了生物大分子精准靶向递送的目的，因此有望攻克ADC解决不了的问题。

图注：三功能连接子

国内情况分析

1. 2018.05.30 同宜医药CBP-1008 临床

1. 2020.09.03 同宜医药 CBP-1018临床

1. 2022.08.16 康宁杰瑞JSKN003 临床

1. 2022.10.19 百利 BL-B01D1临床

1. 2018.11.27  百济神州  ZW25和ZW49临床开发和商业化合作

图注：百济神州公告

总结

目前双抗ADC临床阶段一共8款，进展最快的为同宜医药的CBP-1008，为临床二期，但不太出名。最被看好的为ZymeWorks的ZW-49,但Ⅰ期临床表现平平，正在优化中。同时，双抗ADC的毒性问题需要重视，阿斯利康MEDI4276 Ⅰ期临床即出局，此外，我们需要注意到，双抗也存在作用机制，并不完全盲目地看疗效，深究原理能更加把控好安全性和效果，如靶向MET表位存在阻断HGF×MET的信号通路机制。

参考资料：

[1]各大公司官网与公告

[2]国家药品监督管理局药品审评中心

[3]临床数据中心：https://clinicaltrials.gov/

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